Opzioni terapeutiche

Nel trattamento del melanoma, più medici con specializzazioni diverse lavorano insieme per identificare una strategia terapeutica adeguata per ogni paziente in base alle sue caratteristiche.

Da chi è composto il team?

Il tipico team che si occupa di un paziente con melanoma è composto da:

  • Dermatologo: l’esperto di fisiologia e patologia della cute
  • Chirurgo oncologo: esperto nella rimozione chirurgica delle formazioni tumorali
  • Oncologo medico: esperto nel trattamento farmacologico dei tumori
  • Radioterapista: esperto nel trattamento dei tumori con terapia radiante
  • Patologo Medico: esperto nella refertazione del tumore

Le raccomandazioni terapeutiche variano in base alle caratteristiche del tumore, il suo spessore, se si è diffuso, lo stadio, la presenza di mutazioni, l’indice mitotico e la presenza concomitante di altre condizioni mediche del paziente. Nella scelta terapeutica incidono anche la possibilità che una terapia possa indurre effetti indesiderati, così come le preferenze e lo stato di salute globale del paziente.

 

La chirurgia del melanoma (o exeresi) prevede l'asportazione della lesione e dei tessuti sottostanti con un margine di sicurezza, che sarà tanto più ampio quanto più spesso ed esteso è il melanoma.

Si tratta del trattamento primario in caso di melanoma localizzato (stadi I e IIA), ma è un’opzione anche nei casi di tumore più avanzato; può trovare indicazione anche in casi selezionati di melanoma metastatico.

A seconda della sede dell’intervento e dell’estensione della parte rimossa, il chirurgo può ricorrere all’innesto di tessuto cutaneo, in modo da chiudere la ferita e ridurre le cicatrici.

Il linfonodo sentinella

Se il tumore ha uno spessore superiore a 1 mm o inferiore a 1mm con ulcerazioni o mitosi, con l’intervento chirurgico si procede anche all’asportazione del linfonodo sentinella (1 o più linfonodi vicini alla lesione tumorale), per valutare la diffusione del melanoma.

Nel caso in cui il linfonodo sentinella non sia sede di cellule tumorali, non è necessario intervenire ulteriormente; se invece si rinvengono cellule tumorali nel linfonodo sentinella il chirurgo procederà alla rimozione di tutti i linfonodi contigui all’area colpita dal tumore.

Gruppi di linfonodi sono localizzati a livello del collo, delle ascelle e dell’inguine. Se il melanoma è localizzato a livello di una gamba, saranno rimossi i linfonodi sull’inguine dello stesso lato; se il melanoma è a livello della testa, verranno rimossi i linfonodi presenti sullo stesso lato del collo.

Quali effetti indesiderati posso aspettarmi?

L’evento avverso più comune associato alla rimozione del linfonodo è il linfedema, ovvero l’accumulo di liquido nella zona di asportazione. Se il linfonodo è ascellare, si può verificare un linfedema degli arti superiori, se è inguinale, un linfedema degli arti inferiori. Il linfedema può essere tenuto sotto controllo grazie a una combinazione tra esercizio fisico, massaggi e l’impiego di maniche o calze elastiche sul braccio o sulla gamba colpita. Rigidità e dolore alla spalla sono i problemi che si possono osservare dopo la rimozione dei linfonodi ascellari.

La radioterapia è un particolare tipo di terapia fisica che utilizza le radiazioni, in genere i raggi X, nella cura dei tumori. Queste radiazioni sono dette radiazioni ionizzanti.

Il Radioterapista è lo specialista in grado di erogare questo tipo di terapia in modo appropriato massimizzando l’efficacia e minimizzando il rischio di eventi indesiderati.

La radioterapia a fasci esterni (o EBRT) è la forma di radioterapia più comune; la sorgente delle radiazioni ionizzanti è esterna rispetto all’organismo che le riceve.

Gli elementi che il Radioterapista controlla durante la seduta radioterapica sono la quantità di radiazione erogata (dose) e il bersaglio (tessuto tumorale) verso cui sarà indirizzata.

Tipicamente il trattamento radioterapico prevede una serie di più applicazioni intervallate nel tempo (cicli di radioterapia).

Quali effetti indesiderati posso aspettarmi?

Gli effetti indesiderati più comuni della radioterapia sono l’affaticamento, le irritazioni e le infezioni della cute, fenomeni che in genere regrediscono alcune settimane dopo il termine della terapia. L’uso di creme a base di cortisone o di antinfettivi può essere di aiuto per contrastare questi effetti.

La radioterapia, se applicata a particolari zone del corpo, inoltre, può dar luogo a tipici effetti: se la zona irradiata riguarda testa e collo si può sviluppare una irritazione delle mucose orali con conseguente difficoltà a deglutire, se sono irradiate ascelle o inguine si può sviluppare linfedema.

Il Radioterapista saprà spiegare in modo approfondito i potenziali effetti indesiderati e le misure per contrastarli o mitigarli.

Dopo l’intervento chirurgico può essere necessario un ulteriore trattamento, definito terapia adiuvante, che ha l’obiettivo di ridurre il rischio di ricomparsa del melanoma (recidiva).

I soggetti in cui è indicata una terapia adiuvante sono quelli con melanoma a spessore intermedio o quelli con coinvolgimento dei linfonodi (stadio III).

La terapia adiuvante è basata sulla radioterapia o sull’immunoterapia.

Un’opzione alternativa può essere l’osservazione/sorveglianza attiva, ovvero visite oncologiche di controllo regolari per monitorare e identificare precocemente l’eventuale ricomparsa del tumore.

Radioterapia adiuvante

Potrebbe ridurre, in particolari pazienti seppure in modo lieve, il rischio di recidiva di melanoma. Nonostante gli effetti indesiderati, non influenza negativamente la qualità di vita dei pazienti.

Immunoterapia adiuvante

È una terapia che agisce attraverso il potenziamento delle difese immunitarie dell’organismo per prevenire la recidiva di malattia.

  • Interferone alfa-2b

Quando usato ad alte dosi per periodi fino a 1 anno ha dimostrato di ritardare lo sviluppo di recidive. I più comuni effetti indesiderati che comporta questa terapia sono i sintomi simil-influenzali (affaticamento, febbre, brividi, nausea, vomito, mal di testa), un’eruzione cutanea, il diradamento dei capelli e la depressione.

  • Vaccini

Si tratta di terapie in fase sperimentale che hanno l’obiettivo di aumentare le difese immunitarie contro le cellule tumorali. Negli studi clinici finora condotti non hanno ancora dimostrato benefici clinici apprezzabili.

Un melanoma in stadio IV ha dato origine a metastasi. Le sedi più comuni delle metastasi a distanza sono polmoni, fegato e cervello.

In questa fase di malattia esistono opzioni di trattamento recenti e sperimentali e, pertanto, è bene rivolgersi a un team oncologico particolarmente esperto nel melanoma.

Le opzioni di trattamento possibili per questa fase di malattia dipendono dalle caratteristiche del paziente, quali l’età e lo stato generale di salute, e del tumore, quali la localizzazione e il numero di metastasi, la velocità di diffusione, la presenza di specifiche mutazioni genetiche e devono basarsi anche sulle preferenze del paziente.

L’immunoterapia, la target therapy, la radioterapia, la chirurgia di metastasi isolate e limitate, la chemioterapia e la biochemioterapia (immuno- e chemioterapia combinate), nonché l’arruolamento in protocolli sperimentali sono tutte opzioni terapeutiche possibili.

Target therapy per il melanoma in stadio IV

Per target therapy si intende la terapia che ha come bersaglio geni specifici o specifiche proteine che determinano la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Grazie alla loro selettività, queste terapie sono in grado di arrestare la crescita e la diffusione del tumore con effetti indesiderati limitati verso le cellule sane.

Nella sezione Diagnosi sono state descritte le principali mutazioni genetiche presenti nelle cellule del melanoma, mutazioni che rappresentano il bersaglio selettivo della target therapy.

Con la disponibilità della target therapy è cambiato il paradigma di cura del melanoma, grazie alla possibilità di scegliere un farmaco ad azione mirata sulla specifica mutazione.

BRAF-inibitori

La scoperta che nel 50% dei casi di melanoma è presente una mutazione genetica al gene BRAF ha aperto la strada a ricerche mirate nel campo della terapia. I BRAF-inibitori, dabrafenib e vemurafenib, sono indicati nel melanoma in stadio III non operabile e in stadio IV.

Sono farmaci a somministrazione orale e il loro utilizzo deve essere riservato esclusivamente ai casi in cui sia presente la mutazione BRAF.

I BRAF-inibitori hanno dimostrato di ridurre la massa tumorale nella maggior parte dei pazienti con mutazione BRAF e di aumentare la sopravvivenza.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente riguardano la cute: irritazioni cutanee, ispessimento cutaneo, secchezza, fotosensibilità (con vemurafenib).

MEK-inibitori

La mutazione BRAF è in grado di attivare le proteine MEK le quali stimolano la replicazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Trametinib è un inibitore di MEK indicato in presenza della mutazione V600 del gene BRAF.

In questa tipologia di pazienti, trametinib ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione di malattia.

Gli eventi avversi comprendono acne, rash, infiammazione delle unghie, secchezza della cute, diarrea e linfedema.

Immunoterapia del melanoma in stadio IV

Anticorpi anti-CTLA-4

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale per il trattamento del melanoma in stadio IV e del melanoma in stadio III che non può essere rimosso chirurgicamente (non resecabile). La sua azione è diretta contro l'antigene 4 del linfocita T citotossico (CTLA-4), un regolatore chiave dell'attività delle cellule T. Ne risulta un aumento numerico delle cellule T effettrici reattive che si mobilitano per attaccare le cellule tumorali.

Due studi clinici hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati con ipilimumab rispetto a quelli che hanno ricevuto la chemioterapia.

Viene somministrato per infusione endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli.

Poiché il farmaco attiva il sistema immunitario, può determinare effetti avversi autoimmuni (immunità contro le cellule dell’organismo stesso) anche gravi. I più comuni sono infiammazioni del colon, problemi epatici, reazioni cutanee o infiammazioni ghiandolari. Per questi motivi è necessario uno stretto monitoraggio durante il trattamento.

Anticorpi anti PD-1

Questi farmaci (nivolumab, pembrolizumab ) bloccano l’interazione tra il recettore PD-1 (proteina della morte cellulare programmata) espresso sui linfociti T e la proteina PD-L1 espressa sulle cellule tumorali. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che ha dimostrato di essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie di queste cellule. Di fatto, gli anticorpi anti PD-1 aumentano la capacità del sistema immunitario di distruggere le cellule tumorali.

Sono somministrati per infusione endovenosa ogni 2 settimane (nivolumab) o ogni 3 (pembrolizumab).

Questi anticorpi hanno dimostrato di ridurre i tumori, rallentare la progressione di malattia e migliorare la sopravvivenza. Anche per gli anticorpi anti PD-1, gli effetti indesiderati più comuni sono correlati all’attività del sistema immunitario e comprendono affaticamento, diarrea, nausea, eritema e prurito, artralgia, perlopiù di entità da lieve a moderata.

Chemioterapia per il melanoma in stadio IV

La chemioterapia utilizza farmaci in grado di distruggere le cellule tumorali, in genere agendo sulle capacità di crescita e suddivisione.

I farmaci chemioterapici antitumorali sono somministrati sia per via infusionale, in vena, sia per via orale; si usano combinazioni di più farmaci somministrati per cicli di terapia secondo scadenze temporali fisse.

Nel melanoma si utilizzano chemioterapici appartenenti a diverse classi farmacologiche; i principi attivi più usati sono dacarbazina, temozolomide, fotemustina, carmustina, cisplatino, lomustina, docetaxel, paclitaxel, vinblastina: questi ultimi non hanno dimostrato particolari benefici in termini di sopravvivenza.

Gli effetti indesiderati della chemioterapia dipendono dalle molecole utilizzate; in generale si verificano affaticamento, rischio di infezioni, nausea, vomito, perdita dei capelli, alterazioni delle unghie, perdita dell’appetito, diarrea, alterazioni della sensibilità tattile; tali effetti scompaiono alla conclusione della chemioterapia.

È importante chiedere sempre al proprio oncologo quali sono gli effetti indesiderati associati al regime chemioterapico pianificato.

A oggi, la chemioterapia trova indicazione dopo il trattamento con BRAF-inibitori nei pazienti con mutazione V600 del gene BRAF, o con immunoterapia.

Radioterapia per il melanoma in stadio IV

La diffusione metastatica del melanoma può causare sintomi importanti, quale per esempio il dolore osseo. La radioterapia, che prevede l’irraggiamento di sedi di malattia ossea prende il nome di radioterapia palliativa; essa è in grado di alleviare tale dolore.

In caso di metastasi cerebrali, soprattutto quando in numero esiguo, è possibile applicare la terapia radiante, che in questo caso prende il nome di radiochirurgia stereotassica. La radioterapia è indicata anche in alcuni casi come trattamento locale dopo la rimozione dei linfonodi invasi dal melanoma. Infine, sono in studio le strategie di associazione della chemioterapia con la radioterapia.

Gli effetti indesiderati della radioterapia sono legati al tipo e alla dose di radiazione e alla sede irradiata; in particolare, la radioterapia cerebrale causa affaticamento, perdita di capelli, nausea e mal di testa. La radioterapia diretta ad altre parti del corpo provoca irritazioni e infezioni cutanee. È importante chiedere sempre al proprio radioterapista quali rischi sono associati alla radioterapia pianificata.

Chirurgia per il melanoma in stadio IV

Se il melanoma è metastatico, ovvero si è esteso a uno o più organi lontani dalla lesione primaria, oppure se è in recidiva, qualora fosse possibile la rimozione chirurgica del tessuto tumorale può essere di aiuto per controllare la malattia.

Il melanoma e le terapie utilizzate per combatterlo comportano una serie di sintomi e di effetti indesiderati; le cure palliative hanno lo scopo di alleviare l’impatto di tali sintomi ed effetti sulla vita del malato. Il supporto delle cure palliative comprende più ambiti in quanto considera la sfera fisica, quella emotiva e i bisogni sociali. Le cure palliative possono essere intraprese in ogni stadio della malattia.

Un classico intervento palliativo è quello che prevede la somministrazione di farmaci per alleviare gli effetti indesiderati della terapia: si tratta per esempio di farmaci analgesici, antinausea, gastroprotettori e creme lenitive per gli eventi dermatologici. Le cure palliative hanno dimostrato di migliorare sia la qualità di vita del paziente, sia la soddisfazione verso il trattamento antitumorale.

Fanno parte delle cure palliative anche altri interventi quali le modifiche del regime alimentare e le tecniche di rilassamento; infine anche la chemioterapia, la radioterapia e la chirurgia possono essere somministrate con intento palliativo (per es. radioterapia per il controllo del dolore osseo).

Remissione e probabilità di recidiva

Quando il melanoma viene definito “in remissione” significa che il tumore non è più rilevabile nel corpo e che il paziente non accusa alcun sintomo imputabile al tumore.

La remissione può essere permanente oppure solo temporanea. Poiché non vi è la certezza che il melanoma non possa manifestarsi ancora, l’impatto psicologico che questo comporta, in termini di preoccupazione e di ansia, è notevole e oneroso.

Pertanto è fondamentale chiedere al proprio specialista di riferimento quali sono i rischi di una recidiva, concordare un piano di visite di controllo periodiche, seguire i consigli sanitari e gli stili di vita.

Nel caso il melanoma si ripresenti dopo un certo periodo di remissione si parla di “recidiva”, che può essere locale (stessa sede del melanoma precedente), regionale (zona vicina al precedente melanoma) o a distanza (sede corporea diversa dal precedente melanoma).

In caso di recidiva, sarà necessario ripercorrere l’iter diagnostico descritto per il melanoma in prima diagnosi ed effettuare la stadiazione del tumore. Le terapie del melanoma in recidiva sono quelle descritte in precedenza (chirurgia, immunoterapia, target therapy, radioterapia, chemioterapia) e, in relazione al caso clinico, il team specialistico indicherà le opzioni di cura più indicate, opzioni che possono differire rispetto ai trattamenti messi in atto per curare il tumore primario.

Il medico potrebbe anche suggerire l’arruolamento in uno studio clinico che valuta nuovi farmaci o nuovi schemi terapeutici per la cura del melanoma in recidiva.

Nei casi di fallimento del trattamento

Non sempre è possibile sconfiggere il melanoma. Quando il trattamento non ha successo, si è di fronte a una condizione clinica definita di malattia avanzata.

È importante anche in questi casi, instaurare un colloquio onesto e aperto con il team specialistico che si è fatto carico della cura; i componenti del team non hanno solo competenze mediche, ma possiedono anche conoscenze e strumenti per supportare il paziente e i familiari sul piano psicologico e relazionale.

In particolare andrà affrontato il tema delle cure palliative.

Importante è anche il tema dell’assistenza domiciliare, ospedaliera o presso residenze (hospice) specializzate ad affrontare le problematiche associate alla malattia avanzata.

 

Parlare in modo approfondito delle sensazioni, delle preferenze e delle preoccupazioni è liberatorio, soprattutto avendo la consapevolezza che gli specialisti con cui condividiamo questi aspetti ci possono dare un supporto esperto e circostanziato.